時間:
作者:謝沐風
謝老師:
(1) 需要。但僅做5、10、15和30分鐘即可,因15分鐘和30分鐘已至平臺區。
(2) 在測定原料藥在各溶出介質中的溶解度和穩定性時,如發現在某一介質中不穩定,可依據不穩定性程度(即降解速率),酌情考慮測定辦法,如:
立即進樣;
使主成分全部轉變成該“物質”后測定含量,再推導出主成分溶出量(需知兩者的轉換系數);
通過HPLC法將兩者分離,分別測定。將“轉變物”換算成主成分,最后仍以主成分計算出溶出量。
(4) 測定溶出曲線有很多作用和目的,不僅是為了建立體內外相關性,更為重要的是采用這樣一種手段來“剖析”和“肢解”固體制劑內在品質!
(5) 眾多法規上均要求做12粒,是從統計學角度出發,當生產規模達幾十萬片、甚至幾百萬片時的考慮。而就目前國內實際生產情況,無論是在研發階段和質量評估階段皆可采用6片,其測定數據已基本被認為具有代表性了。
謝老師:
你好!很高興看到你的提問。建議如下:
(1) 首先分別進行兩物質在不同溶出介質的溶解度測定,觀測pH值-溶解度曲線圖在縱坐標4.5~8.0間的情況(是否較為“陡峭”)。
(2) 如平坦、采用通常的四種介質進行研究皆可;如陡峭,建議增加“在4.5~8.0間,每隔0.5間隔”的多溶出介質研究,然后根據實際測定情況,擬定質量標準中的溶出介質。
謝老師:
計算f2因子時,n值的貢獻比較大,會出現n值較大,計算結果錯誤地偏高。故日本溶出度試驗指導原則中明確規定n值不得大于6。建議嘗試一下,觀測結果跟n值的關系如何
謝老師:
采用原料藥做出來的溶出曲線是不能夠與成品制劑進行對比研究的。其測定通常有以下兩種用途:
(1) 評價原料藥自身特性對溶出度的影響,如粒徑、晶型、顆粒形狀、比表面能等參數。
(2) 評價不同制劑工藝/處方/輔料制成的中間體對于原料藥溶出的改善程度。通過對以上各參數進行優化與篩選來為制劑研發奠定基礎。
謝老師:
很高興看到您的提問。關于這一問題的原理我本人撰寫的“No.11 —— 溶出度測定中應注意的若干問題”一文中“2.2 過濾時的損失”有詳細論述。此類小規格制劑、由于主成分經微粉化處理后與濾膜間有一個吸附飽和過程,而該過程又會因不同品牌的濾膜有所差異,故即便驗證了不同品牌的濾膜和初濾液棄去的體積數,也不敢保證實際測定時會遇到的各種復雜情況。因此建議采用“離心法處理”。對于該種處理的異議主要是“離心會導致取出液中的樣品繼續溶出的顧慮”,其實此概率存在的可能性是極其微小的,即便存在亦不會給實際測定結果帶來顯著性影響。如欲驗證,可采用不同轉速和離心時間予以明辨,觀測其是否有不斷增加趨勢。介于以上考慮,故質量標準中擬定離心法的品種我在藥檢所看到過很多,故請放心采用!其實有更為“藝高人膽大”的作法:取出后靜置一段時間直接進樣(省略了離心繁瑣步驟)!因為如此小規格制劑,取出后樣品中存在的輔料顆粒堵塞色譜柱的概率亦是極其微小的。我本人自行試驗和在日本學習期間,皆曾如此操作過,幾百針過后皆平安無事,不信一試!
謝老師:
其中所涉及的均為溶出度測定法的“方法學驗證內容”。我們有時往往把問題復雜化,其實如下簡便操作即可:
(1) 線性試驗:在溶出量為10%~120%間設計5個點(如10%、20%、40%、80%和120%),驗證相關系數大于0.999即可;當然溶出曲線研究時,最小溶出量大于10%。
(2) 精密度試驗:將溶出量分別為10%、40%和100%三個濃度溶液,各測定5~6次,計算RSD,皆小于2.0%即可;
(3) 準確度試驗/回收率試驗:取對照品配制成10%、20%、40%、80%和120%五個濃度溶液,其中皆分別加入溶出量為100%時對應的輔料量,測定回收率,平均回收率在98.0%~102.0%即可。
(4)《方法驗證技術指導原則》中所述“對于釋放度,如規定限度范圍為,從1小時后為20%至24小時后為90%,則驗證范圍應為0~110%”,太過于理論化與書本化了,勿“生搬硬套”!
謝老師:
建議您詳細閱讀一下本人撰寫的“No.5 —— 溶出曲線的測定與比較”一文,測定時間:在酸性介質中2小時、在其他所有介質中6小時。 放寬試驗參數步驟:首先增加轉速至75轉/槳板法或120轉/轉籃法,再增加表面活性劑濃度直至3.0%,如仍未果,再增加轉速至100轉(皆采用槳板法,不再采用轉籃法)。評價標準不是以45分鐘達70%計,而是以連續兩點溶出率均達90%以上、且差值在5%以內時,試驗則可提前結束。
如果質量標準中擬定取樣時間點為60分鐘或90分鐘,甚至120分鐘(日本就有很多品種如此擬定),這實則是要求更高!而我國質量標準絕大部分皆擬定為30分鐘或45分鐘,這是“要求太低的表現”!還望您深入理解為盼!
謝老師:
的確有這樣品種:按照質量標準中的溶出度試驗合格,而崩解時限不合格。其實、這個現象是很正常的,只要搞清楚質量標準中何時應擬定崩解時限、何時應擬定溶出度檢查后(請參照本貼中之前的回復以及所上傳的文章內容)即可迎刃而解了……本品完全可判定為“合格”!
謝老師:
經查《日本仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》中如此表述:當參比制劑有溶出延遲滯后現象時,不一定必須對溶出曲線采用延遲時間校正后再行比較,直接比較亦是可以的。但前提是仿制制劑與參比制劑的延遲滯后時間差必須在10分鐘以內。
【注】由于日本仿制藥眾多、故日本厚生省藥品管理局陸續出臺了 《仿制藥生物等效性試驗指導原則(主要針對固體制劑、其中有詳盡的溶出度研究方法)》、 《含量規格不同的口服固體制劑生物等效性試驗指導原則》、 《口服固體制劑處方變更(含其他變更)后生物等效性試驗指導原則》、《固體制劑改變劑型后生物等效性試驗指導原則》,以及這些指導原則的《疑難解答》。本人于去年上半年翻譯了以上所有內容的最新版(2007年版)、并加入了個人注解與詮釋,共六萬五千字。國家藥監局新藥審評中心內部刊物《藥品審評論壇》于2008年第3期刊登了其中的 《仿制藥生物等效性試驗指導原則》。 “采用延遲時間校正溶出曲線的具體實例”屆時請詳見《仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》部分。
謝老師:
是的。肉眼觀察,輕微振搖時無任何固體顆粒懸浮、即可。建議勿采用“有機溶劑溶解,再用溶出介質定容”的方式。而是采用:有機溶劑溶解并配制成一個高濃度的濃溶液在一容量瓶內,隨后精密量取適量分別用多種溶出介質稀釋的方式;同時該濃溶液還可放置在冰箱內保存以待其后使用,如此便可做到“事半功倍”!
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轉載:藥事縱橫