翻譯：工業藥劑發燒友
審核：華溶應用中心

一、摘要
評估所選的超級崩解劑對幾種不同水溶性陽離子藥物溶出行為的影響。使用相同的崩解劑濃度與載藥量去制備處方樣品。通過直接壓縮制備片劑，并將其壓至相同硬度。溶出研究是在USP中規定的溶出介質中進行的，或在美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的介質中進行。還評估了介質pH值對藥物溶出的影響。與研究的其他超級崩解劑相比，交聯聚維酮（PVPP）的使用顯著改善了制劑中陽離子藥物的溶出。在大多數情況下，藥典或FDA推薦的介質能夠區分含有不同超級崩解劑的片劑。交聯聚維酮可以有效地用作片劑崩解劑，以改善可溶性或難溶性陽離子藥物的溶解。

二、介紹
盡管近年來在控釋和靶向藥物遞送系統領域引起了越來越多的關注和興趣，但從制造和患者可接受性的角度來看，在胃腸道中崩解和快速釋放藥物的片劑的劑型仍然是首選的制劑。因此，以片劑形式給藥的藥物在被吸收并進入體循環之前必須經過溶解。對于大多數片劑劑型，崩解先于藥物溶解。超級崩解劑（1），如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉（SSG）和交聯聚維酮，現在常用于片劑配方中，以提高片劑崩解的速度和程度，從而提高藥物溶出速率。
許多研究人員已經研究了超級崩解劑在各種片劑配方中的行為（2-6）。本研究主要針對超崩解劑的功能相關的特性，特別強調這些特性與崩解劑性能和藥物釋放的相關性。近年來的研究重點已經轉移到了快速崩解與溶出片劑的處方上，這些片劑可以吞食，也可以在口腔中崩解（7-9）。然而，一些研究還集中于使用大量的超級崩解劑，以改善溶出或穩定性（10，11）。
片劑配方中超級崩解劑的選擇很大程度上取決于所用藥物的性質。例如，藥物成分的溶解度可能影響片劑崩解的速率和機制。如果制劑中包含適量的崩解劑（6），水溶性材料傾向于溶解而非崩解，而不溶性材料通常傾向于崩解。
此外，據報道，藥物和超級崩解劑的離子性質以及其潛在的相互作用會影響片劑的溶出（12-14）。在常用的超級崩解劑中，交聯聚維酮是非離子的，而SSG和交聯羧甲基纖維素鈉是陰離子的。有人提出，任何弱堿性（陽離子）藥物，當存在于pH值>2且接近或低于陽離子藥物pKa的環境中時，應考慮與交聯羧甲基纖維素鈉和SSG等電離聚合物相互作用（13）。此外，在使用固定體積的水介質進行的體外溶出試驗中，藥物與賦形劑的相互作用可能導致劑型中藥物釋放減少或明顯的釋放不完全。在早期的研究（14）中，據報道，鹽酸苯丙醇胺從含有交聯羧甲基纖維素鈉的片劑中的溶出僅顯示出藥物釋放的表觀量的60%，而相應的對照片劑（不含任何崩解劑）和以預膠化淀粉、淀粉為崩解劑的片劑的釋放顯示出幾乎完全釋放。然而，這種相互作用并未對苯丙醇胺在人體中的生物利用度產生不利影響。在這些早期的研究中，證明了藥物-賦形劑在溶出介質中的相互作用，許多陽離子藥物具有中等至高的水溶性。然而，許多新的或最近發現的陽離子藥物水溶性較差。因此，在本研究中，試圖研究各種片劑中超級崩解劑對一些具有不同水溶性的陽離子藥物的溶出行為的影響。為方便起見，所用藥物大致分為可溶性藥物（鹽酸西替利嗪、鹽酸雷尼替丁、鹽酸文拉法辛和鹽酸氯丙嗪）和難溶性藥物（鹽酸環丙沙星、鹽酸非索非那定、鹽酸特比萘芬和硫酸氫氯吡格雷）。
在這些早期的研究中，證明了藥物-賦形劑在溶出介質中的相互作用，許多陽離子藥物具有中等至高的水溶性。然而，許多新的或最近發現的陽離子藥物水溶性較差。因此，在本研究中，試圖研究各種片劑中超級崩解劑對一些具有不同水溶性的陽離子藥物的溶出行為的影響。為方便起見，所用藥物大致分為可溶性藥物（鹽酸西替利嗪、鹽酸雷尼替丁、鹽酸文拉法辛和鹽酸氯丙嗪）和難溶性藥物（鹽酸環丙沙星、鹽酸非索非那定、鹽酸特比萘芬和硫酸氫氯吡格雷）。

三、材料與方法
鹽酸西替利嗪（印度Glochem Industries）、鹽酸非索非那定和特比萘芬（印度Aurobindo Pharma Ltd.）、鹽酸環丙沙星（印度Reddy博士實驗室）、鹽酸雷尼替丁（印度Orchev Pharma Pvt.Ltd.，Rajkot）、鹽酸氯丙嗪和硫酸氫氯吡格雷（印度Emco Industries.，Vapi)和鹽酸文拉法辛（Amoli Organics Pvt.Ltd.）交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-di-sol）?，FMC）和SSG（GLYCOLYS?，Roquette）從Signet（印度）購買。交聯聚維酮? XL 由國際專業產品公司（ISP）提供。所有其他試劑均為分析級。

四、片劑制備
處方組成如表1所示。稱量并混合成均勻的粉末混合物。然后在旋轉壓縮機（Cadmach，16 station，Ahmedabad，India）上以550mg理論重量和近似相同的硬度在12.5mm的平面斜邊沖頭上壓片。AIM軟件（MCC，NJ）用于確定研究中藥物產生大致相等的硬度所需的壓力。

五、抗張強度/硬度測試
使用Erweka硬度儀（Erweka TBH 310 MD）測定制備的片劑在壓縮24小時后的硬度，該硬度儀還可測量片劑的直徑。每批中的10片進行硬度測試，并計算平均值和標準偏差。

六、崩解時間
使用Erweka TAR系列測試儀在37°C下、900mL純化水中測量片劑的崩解時間。記錄六片片劑的崩解時間。

七、體外溶出試驗
使用USP方法2（槳法）進行片劑的溶出度研究。蠕動泵連接到Cary 50 UV-vis分光光度計，以提供通過1cm比色池的連續藥物溶液流。在0.1N HCI（pH 1.2）、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 7.2磷酸鹽緩沖液（各900mL）中，在37±0.5C的溫度下，以藥典或者FDA推薦的每種藥物的槳速進行溶出試驗。此外，如果藥典或推薦介質的pH值在上述三種介質的±1.5pH單位內，則僅在藥典或FDA推薦的介質中進行特定pH范圍的溶出。對5、10、15、30、45和60分鐘時藥物溶出度進行檢測分析。為了比較溶出結果，考慮了釋放80%藥物所需的時間（T80）。通過使用Marquardt-Levenberg算法將溶出度數據擬合到四參數邏輯模型(sigmapplot 9.0 SPSS Inc.，芝加哥，伊利諾伊州)確定T80。
在該方程中，y表示藥物釋放的累積百分比，x表示時間（以分鐘為單位），min表示0分鐘時藥物釋放百分比的基線，max表示60分鐘時藥物的釋放百分比的平臺，hillslope表示EC50處曲線的斜率。

八、結果與討論
本研究的目的是研究非離子和陰離子超崩解劑對不同水溶性陽離子藥物溶解行為的影響。本研究中使用的超級崩解劑和不同藥物的化學結構如圖1-3所示。
因此，將交聯聚維酮，特別是交聯聚維酮-XL與交聯羧甲基纖維素鈉和SSG進行了比較。制備的片劑的硬度和崩解時間如表2所示。對于具有不同超級崩解劑的藥片，顯示了相等的硬度；因此，由于片劑硬度引起的崩解時間差異很小。使用所研究藥物的各種超級崩解劑制備的片劑的崩解時間沒有觀察到差異。基于相同的崩解時間，各藥片釋放應僅與藥物溶出速率有關，而與片劑崩解速率無關。值得注意的是，除鹽酸西替利嗪外，可溶性陽離子藥物的崩解時間高于難溶性陽離子藥物。

對于所研究的水溶性陽離子藥物，雷尼替丁（pKa為8.2）、西替利嗪（pKa為8.3）和文拉法辛（pK為9.4）的藥典溶出介質為水，而氯丙嗪（pKa為9.3）的藥典溶解介質為0.1N HCI（pH 1.2）。T80數據（表3和圖4）顯示，含有交聯羧甲基纖維素鈉和SSG的雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛片劑的藥物釋放速度比相應含有交聯聚維酮XL的片劑慢。這與之前的一項研究（14）一致，在該研究中，觀察到了陽離子藥物苯丙醇胺和陰離子崩解劑交聯羧甲基纖維素在其藥典溶出介質（也是水）中的賦形劑相互作用。當水作為溶出介質時，雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛與陰離子崩解劑的相互作用更大，因為水中存在的抗衡離子更少。氯丙嗪也有類似的趨勢；含有交聯羧甲基纖維素鈉和SSG的片劑在pH1.2（藥典介質）中的藥物釋放比相應含有交聯聚維酮XL的片劑慢。對于這些藥物，甚至在存在競爭離子的情況下，可能對陰離子崩解劑的親和力更高。

對于難溶性藥物，在藥典或推薦介質以外的任何介質中，任何藥物（鹽酸環丙沙星除外）均未獲得t80釋放（表4和圖5）。這可能是由于這些藥物缺乏水溶性，而不是由于所使用的超級崩解劑的性質。就氯吡格雷而言，含有交聯聚維酮 XL的片劑在藥典介質（pH 2.0）中的釋放速度最快。然而，釋放速度僅略快于含有交聯羧甲基纖維素的片劑。相比之下，含有交聯聚維酮 XL的鹽酸非索非那定（pK=9.53）片劑的釋放率達到80%，比含有其他崩解劑的片劑快1.5-2倍。

在鹽酸特比萘芬（pKa7.1）的情況下，只有含有交聯聚維酮 XL的片劑能夠在藥典介質（pH=3的檸檬酸緩沖液，500mL）中釋放80%。當溶出介質的體積增加到900mL時，含有SSG的片劑也能釋放80%。然而，含有交聯聚維酮 XL的藥片在不到1分鐘內釋放80%。由于溶解介質體積的增加，更好的漏槽條件引起更快的釋放。然而，體積的增加并不能促進含有交聯羧甲基纖維素鈉的片劑的藥物釋放，這表明研究中使用的交聯羧甲基淀粉鈉水平（2%w/w）可能不足以改善特比萘芬的溶出度。交聯聚維酮 XL在所有研究的介質中對鹽酸環丙沙星的釋放速度更快（pKa為8.7）。總體結果表明，無論其水溶性如何，交聯聚維酮在提高所研究藥物的溶出率方面更為有效，而且藥典介質能夠區分不同的制劑。這種趨勢在難溶性藥物中更為明顯。由于它是非離子的，與陰離子崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉和SSG不同，交聯聚維酮不與陽離子藥物產生相互作用。

九、總結
在這項研究中，對具有不同水溶性的陽離子藥物的溶出速率進行了綜合評估。顯示了超級崩解劑在常用片劑處方中的有效性。一般而言，交聯聚維酮，更具體地說，交聯聚維酮 XL對陽離子藥物顯示出更快的溶出速度，無論其水溶性如何。由于交聯聚維酮是一種非離子型崩解劑，因此它與陽離子藥物之間不會發生離子相互作用。
此外，在大多數研究案例中，藥典介質能夠區分含有不同超級崩解劑的片劑。在三種水溶性陽離子藥物雷尼替丁、西替利嗪和文拉法辛（其中水是藥典介質）的情況下，Polyplasdone XL的t80結果最快。在水能夠提供漏槽條件（<25%最大藥物溶解度）的情況下，水是優選的藥典介質。然而，陽離子藥物和陰離子超級崩解劑之間的離子相互作用可能會延遲藥物釋放，從而使本產品的藥典溶出方法的Q值不合格。雖然這種離子相互作用對苯丙醇胺沒有影響，但這可能不是所有陽離子藥物的情況。在輔料選擇過程中，建議對超級崩解劑進行配方篩選，以盡量減少藥物-賦形劑相互作用導致的溶解延遲。此外，r2值在0.991和0.998之間（表3和4），表明四參數logistic模型為確定t80提供了合理的良好擬合。

十、參考文獻

略