摘要：闡述了通過科學(xué)地選取體外溶出度試驗條件，提高其與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性，以及對藥物制劑工藝的要求。 結(jié)合我國目前固體藥物制劑發(fā)展現(xiàn)狀和存在的問題提出了建議。
關(guān)鍵詞：溶出度；生物利用度；生物等效性；藥物制劑；質(zhì)量控制
中圖分類號：TQ460.7 ＋ 2；R969 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1001-8255(2005)07-0447-05
對于藥物固體制劑，國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥有什么區(qū)別？為什么同樣劑型、同樣劑量的某些藥物，患者服用后會有不同的療效1？用什么試驗方法、什么檢測指標(biāo)才能夠科學(xué)、有效地評價出國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥在臨床療效上的差別呢？難道一定要到最終臨床階段才能明了嗎？難道僅是因生產(chǎn)條件—— 即是否經(jīng)GMP認(rèn)證的生產(chǎn)條件所致嗎？
1 .體內(nèi)環(huán)境對藥物吸收的影響
人體對藥物的吸收部位主要是消化道。體內(nèi)環(huán)境正常者，胃腸道內(nèi)存在有正常量和正常pH的胃酸和腸液；體內(nèi)環(huán)境非正常或體質(zhì)虛弱者，胃酸和腸液的量及pH 會有差異。據(jù)報道 2 ，人體消化器官內(nèi)的液體pH 范圍為：胃 1.2～7.6，十二指腸 3.1 ～6.7，小腸 5.2～6.0。50 歲以上的人群，胃酸和腸液均有變化( 圖 1 ) 。

收稿日期：2005-05-08
作者簡介：謝沐風(fēng)( 1973) ，男，碩士，從事新藥復(fù)核和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。2003.8～2004.2曾赴日本國立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進(jìn)修。
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1.1 藥物療效的評價
藥品療效優(yōu)良的評價標(biāo)準(zhǔn)為：患有該疾病的任何(無論性別、年齡、體質(zhì)、體內(nèi)環(huán)境)患者服藥后均有一定的療效和作用，即治療有效性好和適用范圍廣。否則就會導(dǎo)致：由不同廠家生產(chǎn)的相同劑型的同一藥品，對不同患者有不同的療效；同一廠家的同一藥品對不同患者療效不同，即治療有效性低、范圍窄。
療效的優(yōu)劣與生物利用度緊密相關(guān)。生物利用度低的藥品可能只在某一體內(nèi)環(huán)境 (如胃酸正常者) 才有一定的崩解、溶出和吸收，而對其它患者療效不顯著。這正是藥品內(nèi)在質(zhì)量差異的核心所在。
1.2溶出度試驗及評價標(biāo)準(zhǔn)
雖然生物利用度的高低最終是以臨床效果來衡量的，但在很大程度上可依賴體外溶出度試驗來評價。體外溶出度試驗是指在規(guī)定介質(zhì)中，在一定試驗條件下，藥物從片劑或膠囊劑等固體劑型溶出的速度和程度。自1967 年由美國率先推出后，得到迅速推廣，現(xiàn)已成為制劑質(zhì)量控制的重要衡量指標(biāo)，成為評價制劑處方和生產(chǎn)工藝極其重要的手段。
提高體外溶出度試驗與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性，及確立溶出度試驗條件來科學(xué)有效地進(jìn)行評價制劑質(zhì)量是研究的重點之一。
溶出度試驗裝置中的轉(zhuǎn)籃、槳板及轉(zhuǎn)速可用于模擬人體胃部和小腸的蠕動。而人體內(nèi)的消化液，目前國際上通常采用以下 4 種溶出介質(zhì)來模擬：
pH 1.2 的溶液( 氯化鈉 2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml，即得)。國外目前傾向于此配制方法，不同于我國目前通常采用的0.1mol/L 鹽酸液(鹽酸9ml → 1000ml)。
pH 4 乙酸鹽緩沖液0.05mol/L乙酸-0.05mol/L 乙酸鈉(16.4∶3.6)。其中的離子濃度較我國藥典附錄中記載的低。目前我國有關(guān)該介質(zhì)條件下的溶出試驗研究進(jìn)行得較少。
(2) pH 6.8磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量溶解并定容至1000ml， 再稀釋一倍，即得) 。其中的離子濃度也較我國藥典附錄中記載的低。
(3) 水一個優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速時(這些條件也需進(jìn)行詳盡的研究和論證)，在以上4種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出曲線，這樣就能保證該藥品用于人體時，可在各種體內(nèi)環(huán)境中均有一定的溶出或釋放，即對于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。如將 4 條(或多條)曲線結(jié)合起來，還可用時間、溶出量和溶出介質(zhì)3三維圖(見圖2)來表示， 應(yīng)當(dāng)是平滑、有一定坡度的山坡型。
而如果該制劑僅在pH 1.2 條件下溶出較好，就 只能保證胃酸正常的患者吸收良好，而胃酸缺乏的患者可能就較差。人體胃腸道的蠕動程度，個體差異較大。藥物溶出度試驗中，如果該制劑僅能在槳法、100r/min 條件下溶出，那么它也許只在身體機(jī)能強壯者的體內(nèi)釋放和被吸收，而在虛弱者體內(nèi)，便不能釋放和被吸收；而如果在槳法、50r/min 條件下，在上述 4 種溶出介質(zhì)中均有“較高的、一定的”溶出曲線，那么無論患者體內(nèi)情況如何，均會具有較高的、一定的生物利用度，即具有廣泛的療效性。見圖3。

以卡馬西平片為例，日本“醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報集” 日本厚生省，即日本的參比制劑目錄 (Orange Book)，簡稱：參比目錄 中規(guī)定該制劑(規(guī)格 100mg，卡馬西平不溶于水)在上述 4 種介質(zhì)中的溶出度試驗條件均為槳法、轉(zhuǎn)速 75r/min，溶出介質(zhì) 900ml，分別于 5min 和 30min 取樣測定，限度要求分別為不得大于60％(防止突釋)和不得少于70％。由于我國沒有參比制劑目錄，參照中國藥典
2005 年版二部卡馬西平片項下的方法：采用第二法(槳法)、轉(zhuǎn)速 150r/min，0.1mol/L 鹽酸 1000ml 為溶出介質(zhì)，60 min 取樣測定，限度為65 ％。筆者曾將某一國產(chǎn)卡馬西平片按照日本參比目錄中的要求進(jìn)行試驗，結(jié)果 4 條曲線與日本參比目錄中所報道的溶出曲線均相差甚遠(yuǎn)。
溶出度試驗條件、溶出介質(zhì)的選擇和限度擬定的差異，勢必導(dǎo)致對處方篩選、制劑生產(chǎn)工藝的不同要求。溶出度試驗條件制訂得嚴(yán)格，可促使制劑工藝的改進(jìn)和提高。
2.日本“藥品品質(zhì)再評價”( 薬品品質(zhì)再評価) 工程簡介
日本在藥品臨床使用過程中，也曾出現(xiàn)過以下問題。
(1)如何使市場上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對于任何患者均具有相同的生物等效性？
(2)) 如何更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗來評價或替代體內(nèi)生物利用度？
(3)如何通過制訂科學(xué)、合理的溶出度試驗條件和方法，提高生物利用度？即如何去促進(jìn)生產(chǎn)制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？
(4)如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原創(chuàng)廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)和臨床療效？ (5)如何使后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗時
中試生產(chǎn)的藥品具有相同品質(zhì)和生物利用度？
(6) 如何保證高通量、高水溶解性的固體制劑藥品在仿制時，減免生物利用度試驗或臨床試驗？ 為此，日本厚生省藥品管理部門于1998 年開展了“藥品品質(zhì)再評價”工程。
2.1 1 “藥品品質(zhì)再評價”工程的宗旨和技術(shù)核心該工程的目的是保證口服固體制劑對不同患者
均有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均有相同的生物利用度；通過現(xiàn)有的技術(shù)手段， 對藥品內(nèi)在品質(zhì)和有效性重新進(jìn)行評估。內(nèi)容是： 通過全面、細(xì)致、深入的體外溶出度試驗研究和測定，來評判藥品質(zhì)量；通過“在嚴(yán)格的溶出度試驗條件下，在各種介質(zhì)中均具有較高的、一定的溶出曲線”這一要求，提高體外溶出度試驗與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性，逐步替代或減少體內(nèi)生物利用度試驗；推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究，進(jìn)而提高生物利用度試驗和臨床試驗的成功率，或減免生物利用度試驗和臨床試驗 4 ,5 。
溶出度試驗可有效區(qū)分同一制劑生物利用度的差異，關(guān)鍵是如何確立溶出度試驗的條件？
由此，日本國家藥品審評部門成立了專家小組，確定了“藥品品質(zhì)再評價”工程的實施方案和操作步驟，并將每一品種的溶出度試驗要求與結(jié)果匯編成冊(主要是難溶性藥物)，編制成《參比目錄》， 逐批公布，供日本藥品生產(chǎn)企業(yè)參照執(zhí)行。
2.2 2 “藥品品質(zhì)再評價”工程操作流程
2.2.1溶出試驗條件的規(guī)定
以上4 種溶出介質(zhì)中，采用槳法、轉(zhuǎn)速50r/min、
溶出介質(zhì) 900ml，并可根據(jù)實際情況適當(dāng)改變介質(zhì)pH、轉(zhuǎn)速或添加表面活性劑(不允許添加有機(jī)溶劑) 進(jìn)行試驗。普通制劑測定時間點分別為 5、10、15、30、45 、60 、90、120min，此后每隔 1h 直至 6 h 止；緩釋制劑測定時間點則分別為15 、30 、45 、60 、9 0 、1 2 0 m i n ，3 、4 、5 、6 、8 、1 0 、1 2 、24h，連續(xù)兩點的累積釋放率達(dá)95％以上，則可提前結(jié)束。
2.2.2 確定品種并進(jìn)行預(yù)試驗
首先確定一批藥物名單( 每批 20 ～30 個)，于《參比目錄》專門的網(wǎng)站上公布。然后由生產(chǎn)有關(guān)藥品的原創(chuàng)廠家測定本廠產(chǎn)品在以上 4 種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，報送專家小組。小組與原創(chuàng)廠家進(jìn)行交流溝通后確定 4 條“標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線”，于網(wǎng)站上公布。仿制廠家則根據(jù)該條件測定本廠生產(chǎn)的相同品種在上述 4 種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并進(jìn)行比較后報送專家小組。如一致，則通過；如達(dá)不到，則給予適當(dāng)?shù)钠谙蓿M(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)；如仍不能，則取消該廠生產(chǎn)該藥品的批文。因為不同“坡度”的溶出曲線的生物利用度也不同，因此，所謂的“一致” 并非簡單的目測，而是采用相似因子法(50 ≤ F2 ≤ 100)和Chow's 法6 確定。
2.2.3 結(jié)果評判
(1)) 專家小組將委派地方藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行抽查，核實溶出度試驗數(shù)據(jù)。
(2)如仿制廠家能做出更好的溶出曲線或溶出條件，專家小組將會根據(jù)原創(chuàng)廠家產(chǎn)品的生物利用度和臨床使用效果，考慮是否將該仿制藥廠的產(chǎn)品替換原創(chuàng)廠家的標(biāo)準(zhǔn)制劑作為參比制劑；如原創(chuàng)廠家藥品的臨床使用效果已很好，則將原創(chuàng)廠家和該仿制廠家的產(chǎn)品同時列入《參比目錄》。
(3)) 如必要，除以上4 種溶出介質(zhì)外，還可增加pH 為 2.0、3.0、5.0 等溶出介質(zhì)中的溶出度測定和比較。
( 4 ) 溶出度試驗結(jié)果不應(yīng)受儀器誤差的影響， 即應(yīng)有良好的耐受性。如出現(xiàn)差異，則說明該制劑工藝尚不成熟，仍需改進(jìn)。
(5)溶出度試驗應(yīng)盡量選取弱條件(如槳法、轉(zhuǎn)速50r/min)進(jìn)行制劑處方篩選或兩制劑之間的對比試驗，而不應(yīng)選取強參數(shù)(如槳法、轉(zhuǎn)速 100r/min)。
2.3 3 公布《參比目錄》
在該目錄中，將公布出：有效成分、制劑類型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出試驗條件、4 條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)( 主要有解離常數(shù)，在 4 種溶出介質(zhì)中的溶解度，在水、不同p H 溶液和光照條件下的溶液穩(wěn)定性等)。
2.4 意義和影響
該項工程促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對制劑工藝的全面深入研究和嚴(yán)格把關(guān)，提高了藥品內(nèi)在品質(zhì)，也為日本制藥企業(yè)占領(lǐng)國際市場起到了促進(jìn)、推動作用。許多企業(yè)均以參比制劑多、品種能收入《參比目錄》而自豪。 同時對中小企業(yè)帶來了很大的沖擊，對藥品生產(chǎn)企業(yè)的優(yōu)勝劣汰起到了積極的促進(jìn)作用。也消除了人們“仿制藥不如原創(chuàng)藥”的想法，認(rèn)同了仿制藥的品質(zhì)。 日本是采用藥品由國家定價、同一制劑的價格在全國一致的原則，但政府允許原創(chuàng)藥或參比制劑生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品價格可高出同類仿制產(chǎn)品10％～20％。 此外，由于溶出度試驗工作量的大幅增加，使自動溶出儀的市場需求非常旺盛，也間接地促進(jìn)了藥品檢測儀器的發(fā)展和普及。 2.5上市產(chǎn)品的品質(zhì)保障
為確保后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗藥品具有相同的品質(zhì)，日本藥品認(rèn)證部門要求生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格按照 4 條溶出曲線的要求檢驗樣品(一般情況下，企業(yè)僅檢測最難溶出的那條曲線)；地方藥檢所不定期進(jìn)行抽檢。 由此可見，日本藥品審評部門針對每一個( 難溶) 藥物的固體制劑，制定了詳細(xì)、統(tǒng)一、科學(xué)的溶出度試驗條件和溶出限度要求，避免了藥品仿制時的“低水平重復(fù)”，鼓勵制藥企業(yè)對制劑工藝進(jìn)行深入研究，使藥物制劑相關(guān)專業(yè)人才供不應(yīng)求； 也拉動了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展。 3 我國現(xiàn)狀
目前我國的一個未被藥典收載的品種，可能有幾十個廠家生產(chǎn)，就會有幾十個不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 溶出度試驗條件有槳板法、轉(zhuǎn)速 50 ～100r/ min 不等，更有添加表面活性劑甚至有機(jī)溶劑的。 研制單位在研發(fā)時，往往選用國內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為參比制劑，有的即使選用國外制劑作為參比制劑，但溶出條件選擇過于寬松，且通常也只比較一種溶出介質(zhì)，極少比較多種介質(zhì)。 這就容易造成一種傾向，誤認(rèn)為溶出度試驗是孤立存在的，很少考慮與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性。目前申報的新藥和仿制藥，以及學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的 有關(guān)固體制劑溶出度的研究文章，不少均進(jìn)入了該 “誤區(qū)”。也導(dǎo)致了目前我國制劑工藝的粗糙和低水平重復(fù)，也間接挫傷了深入研究制劑工藝、擬定嚴(yán)格 溶出試驗條件的企業(yè)的積極性。而當(dāng)藥品收入藥典 或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定時過多照顧各產(chǎn)品的 實際情況，使大部分廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品均能夠符合規(guī) 定的溶出度試驗條件。 我國許多企業(yè)已通過了GMP 認(rèn)證，而制劑工藝篩選和溶出度試驗條件擬定等是一個專業(yè)知識、技術(shù)的研究，是屬于“軟件”范疇的。因此不能簡單地以是否通過GMP 認(rèn)證來評判企業(yè)及其產(chǎn)品。 目前仿制藥申報的數(shù)目極其龐大，藥品審評中心也任務(wù)繁重。如何客觀地評價其內(nèi)在品質(zhì)是否與進(jìn)口制劑生物等效，是值得我們深思的。 國內(nèi)做生物利用度試驗，均選擇年輕健康者， 結(jié)果也比較容易一致。但如果選擇不同人群，情況就可能不同。 4 建議和展望
文獻(xiàn)7指出：應(yīng)盡快建立我國的“藥品制劑參比目錄”，并應(yīng)有詳細(xì)的參照細(xì)則，不應(yīng)隨意選擇一個藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品或溶出度試驗條件進(jìn)行比較，因為隨著規(guī)定的80％誤差范圍傳遞，最終產(chǎn)品可能偏離很遠(yuǎn)。國家食品藥品監(jiān)督管理局也已從2004 年開始實施“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃”，在隨后的3～ 5 年，將全面清理標(biāo)準(zhǔn)低、質(zhì)量不可控的藥品，從源頭上著手保證上市藥品的有效性。 4.1 具體建議
“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃”可與建立我國自己的參比制劑目錄緊密地聯(lián)系起來。
(1)) 成立專家小組，組建我國的《藥品參比制劑目錄》委員會。由委員會確定工作方針、指導(dǎo)原則、溶出度測定技術(shù)細(xì)節(jié)、方法認(rèn)證原則等一系列文件，并建立專門的網(wǎng)站，公布相應(yīng)的計劃和實施的具體步驟，讓生產(chǎn)企業(yè)有一定準(zhǔn)備。
(2)結(jié)合參比制劑可獲得途徑的難易，從難溶性藥物、藥典品種、市場需求量大的品種、患者群高的品種中挑選確定第一批藥物名單。逐批公布需評價的藥品品種目錄，依次有序地進(jìn)行。
(3)參比制劑，可先從國外知名藥廠在國內(nèi)合資廠生產(chǎn)的品種中確立，先由該廠進(jìn)行所指定產(chǎn)品的 4 條溶出曲線測定，能達(dá)到一定要求后，可暫時將該合資廠的品種確定為參比制劑。合資廠如不生產(chǎn)參比制劑，可以進(jìn)口制劑或國內(nèi)首家能夠達(dá)到溶出要求的生產(chǎn)廠家產(chǎn)品，定為我國的參比制劑。必要時，也可考慮參考日本的參比制劑目錄所登載的
(4)在網(wǎng)站上公布第一批藥品名單目錄和相應(yīng)的“4 條溶出曲線數(shù)據(jù)”及參比制劑生產(chǎn)廠家，書面通知生產(chǎn)這些品種的所有廠家在一定期限內(nèi)(如3～ 6 個月) 重新評估本廠產(chǎn)品的溶出度試驗條件及方法，改進(jìn)制劑工藝以達(dá)到目錄中溶出度曲線的要求， 最后報送地方藥檢所進(jìn)行復(fù)核。如生產(chǎn)企業(yè)在一定期限內(nèi)達(dá)不到要求，則可根據(jù)實際情況，延緩期限， 如仍達(dá)不到，則取消該品種生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。
(5)市場抽查，應(yīng)主要以溶出度測定為主，且應(yīng)測定在 4 種溶出介質(zhì)中的溶出情況。
4.2展望
通過國家藥品審評部門加大對溶出度試驗的審評力度并逐步提高標(biāo)準(zhǔn)，與國際接軌，可促進(jìn)我國 藥品生產(chǎn)工藝的提高，推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對制劑工藝的深入研究，帶動藥學(xué)高等教育的發(fā)展，同時拉 動我國藥用輔料行業(yè)、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展 和進(jìn)步，并對藥品研發(fā)公司的整合、企業(yè)兼并的市 場行為，也必將具有積極的促進(jìn)作用。目前開展的 “集中藥品招標(biāo)采購工作”中，建議對多個廠家生產(chǎn)的同類品種進(jìn)行科學(xué)、有效的體外溶出度試驗測定， 對溶出曲線和溶出度良好的藥品，應(yīng)該成為中標(biāo)的 首選，使招標(biāo)工作更易于客觀操作，科學(xué)指導(dǎo)。 總之，溶出度試驗是固體藥物制劑的“靈魂”，抓住了這一點，就可“撬動”整個制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展。

致謝：所有對本文提出過寶貴意見和建議的同仁們。

參考文獻(xiàn)：

   [1]翟發(fā)林, 丁青龍, 殷 強. 舒必利片溶出度考察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 1991, 11(5): 209-211.
   [2]Morihara M, Aoyagi N, Kaniwa N, et al. Assessment of gastric acidity of Japanese subjects over the last 15 years[J]. Biol Pharm Bull , 2001, 24(3): 313-315.
   [3]薛大全, 高鴻慈, 張先洲. 實用片劑制備指南[M]. 湖北: 武漢出版社, 2000. 329-330.
   [4]日本厚生省醫(yī)薬安全局審査管理課. 後発醫(yī)薬品の生物學(xué)的同等性試験         ンについて[M]. 日本醫(yī)薬審第487 號, 1997-12-22.
   [5]日本厚生省醫(yī)薬安全局審査管理課. 仿制藥品的生物等效性研究指導(dǎo)原則醫(yī)藥[M]. 第487號, 1997-12-22.
   [6]夏錦輝, 劉昌孝. 固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計學(xué)評價分析[M]. 中國藥學(xué)雜志, 2000, 35(2): 130.
   [7]陳曉媛. 從生物等效性研究中存在的問題談如何提高我國已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量[N]. 中國醫(yī)藥報, 2004-01-08.