翻譯：IPhFs-落魄書生
校驗：IPhFs-順其自然

在溶出度方法開發過程中，經常會遇到表面活性劑類型的選擇，用量濃度的選擇以及生產廠家的選擇，本文通過三個典型案例，闡述了表面活性劑對溶出介質選擇的影響。

一、摘要
溶出方法開發過程中溶出介質的選擇可能有時比較的隨意，本文的案例給出了一個實際理由，有助于溶出介質選擇，尤其對于表面活性劑。三個案例研究內容如下：
（1）溶出方法開發過程中，表面活性劑與化合物在溶出介質中的穩定性；
（2）根據溶出介質和藥物之間的相互作用來選擇表面活性劑；
（3）根據制劑處方選擇溶出介質；
第一個案例，表面活性劑的選擇與藥物溶解度和穩定性的關系。第二個案例，聚山梨酯20和醋酸溶液之間的協同作用，藥物溶解速率的增加。最后一個案例，溶出介質中添加表面活性劑，反應配方的變化。溶出介質的選擇應該基于藥物的穩定性，處方的特征等因素。

二、介紹
溶出研究中通常使用的溶出介質包括酸溶液，緩沖劑，表面活性劑，含有表面活性劑的酸溶液或緩沖溶液。溶出介質含有膽酸鹽或其他生理成分，有時被稱為生理相關介質。通常用于體內外相關性研究或科研。
表面活性劑在溶出實驗中常用于提高藥物的溶解度或者提高藥物的潤濕性。使用表面活性劑很多時候僅僅是為了增溶，沒有后續的研究。因此，了解不同類型的表面活性劑和藥物分子，輔料之間的相互作用非常重要。對于制劑技術及分析人員開發溶出方法中選擇合適的介質，具有指導意義。
表面活性劑通過取代表面或溶液表面的水分子，來降低界面張力。通常由兩部分組成，頭部（親水）；尾部（疏水）。表面活性劑分類為陰離子型（十二烷基硫酸鈉），陽離子型（十六烷基三甲基溴化銨），非離子型（吐溫和聚氧乙烯蓖麻油）。

表面活性劑低濃度時，以單體存在。隨著濃度增加，發生聚集，形成膠束，形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。膠束的穩定性與CMC濃度有關，給定的CMC濃度越低，膠束就越穩定。在溶出實驗中，表面活性劑分子的膠束模擬了小腸液中的膽汁酸聚集體，表面活性劑促進游離的溶質分子擴散和轉運到介質中，由于溶解是由溶解度和擴散的共同作用，當時用不同類型的表面活性劑時，膠束的大小，對分子的溶解速率產生影響。當表面活性劑濃度高于CMC時，膠束驅動藥物的增溶是伴隨著膠束數量的增加。事實上，溶解度的增加是表面活性劑的函數，對于不同的表面活性劑和化合物，可以建立起關系。

膠束藥物增溶受到多方面因素的影響，表面活性劑和藥物的性質（非極性分子溶解在膠束中，中間極性的分子沿著表面活性劑分子分布在某些中間位置），溫度，pH值，離子強度等。對于離子型表面活性劑，在向溶液中加入電解質后，CMC值會降低，膠束的尺寸會增加。表面活性劑的的類型決定了離子強度的影響。例如，甲芬那酸的溶解度，在使用SLS增容時會受到離子強度影響，使用CTAB離子強度就不會影響。此外還需要考慮表面活性劑的純度，因為會廣泛影響膠束的大小和負載能力，會導致溶解度和溶出速率的變化。此外在選擇溶出介質時，還需要考慮離子之間的相互作用和表面活性劑的類型。例如鉀離子與SLS相互作用，形成不溶性鹽。
對于酸性藥物，溶出介質使用陽離子型表面活性劑，比使用其他類型的表面活性劑更有區分力。
重要的一點是溶出介質中加入表面活性劑對于溶出速率和溶解度的影響是不同的。例如，布洛芬片在鹽酸介質中，溶出介質中使用不同類型的表面活性劑，溶出速率不受影響。但布洛芬在這些加入表面活性劑的溶出介質中，溶解度是不同的。另一個例子是灰黃霉素，加入不同類型表面活性劑會提高溶解度。有趣的是，除了低濃度和高濃度的SLS和CTAB，其溶解度和溶解速率增加基本上是恒定的。

在含有聚合物的制劑中，聚合物和表面活性劑在水溶液中相互作用，會進行締合。改變了溶液和界面的特性，形成的締合物的形態取決于聚合物和表面活性劑的分子特性，聚合物的存在降低了CMC，減少了膠束的尺寸。
第一個案例研究了不同類別的表面活性劑（陰離子，陽離子，非離子型）在藥物溶解度以及物理穩定性方面。第二個案例研究了吐溫20和醋酸溶液的協同作用，相較于單獨的醋酸介質，溶解速率顯著增加。最后一個案例，溶出介質添加表面活性劑反應配方的變化。

三、案例研究
案例1.不同表面活性劑對溶解度和物理穩定性的影響

SLS和吐溫80的CMC濃度約為0.24%和0.012%（W/W），在圖3中可以發現，表面活性劑的濃度與藥物溶解度存在線性關系。該化合物在SLS中的溶解度明顯高于吐溫80中的溶解度，造成上述的原因可能是，吐溫80的分子量大，導致化合物分子進入形成膠束中的數量減少，另外，吐溫80的擴散性低于SLS，因此需要更高濃度吐溫80才能達到同等效果。但是，高濃度的吐溫溶出介質是一個難度，高濃度使用，粘度會增加，氣泡問題，會影響分析檢測。
盡管表面活性劑可以增加難溶性藥物的溶解度，但不同的表面活性劑會影響體系的物理穩定性。當化合物具有多晶型時，添加表面活性劑后的穩定性需要關注。我們在平常更關注表面活性劑的增溶效果，卻很少關注加入表面活性劑后的穩定性。事實上，體系的穩定性對于溶出方法開發重要，但對于配方的研究也非常關鍵，尤其是對于液體制劑，可能會影響體內。
化合物A的游離堿是一個穩定性晶型，Pka=7，在pH3-7溶液中溶解度約0.2~0.4ug/ml，無定型通過噴霧干燥制備，載體材料為HPMCAS；但固體分散體沒有提高水溶性，提高了化合物A的生物利用度。受限于水溶性，因此在溶出試驗時，介質中需要加入表面活性劑。案例中研究了不同類型的表面活性劑與固體分散體的穩定性。
在下面圖中，無定型的化合物A在SLS中是穩定的，在pH2.0/4.5/6.8溶液中44小時穩定，使用0.6%的SLS溶解度＞0.6mg/ml，高于游離堿的溶解度。

同等條件下，使用吐溫80，0.07%的吐溫用量，溶解度為0.2mg/ml；溶解度隨著放置時間的增加而減小，可能是發生了轉晶。通過下圖可以發現，吐溫80中無定型化合物A的穩定性和pH值相關。

化合物A的苯磺酸鹽也證明了使用SLS的穩定性優于吐溫80，在圖6中，SLS中的穩定性可以保持3.5小時，吐溫80中穩定性小于1小時。除了進行溶解度實驗，還進行了XRD測試，遺憾的是數據沒有公布。在SLS溶液1小時的析出物中，檢測到了化合物的初始晶型，后續時間點4小時和22小時的吐溫溶液沒有檢測到?；衔顰使用表面活性劑CTAB穩定性與SLS相似（圖7），穩定性僅1小時，在4小時和22小時，析出物使用XRD檢測，發生轉晶。

在過去幾年中，SDD技術在制藥行業中應用越來越廣泛，此工藝是將低溶解度的穩定晶型轉化為亞穩態的無定型，以此來提高生物利用度。但是即使晶型的改變，在很多情況下制劑處方和溶出實驗中仍需要使用表面活性劑去增溶。
圖8揭示了一種固體分散體，聚合物為載體，藥物分子溶解在聚合物中，噴霧干燥使用揮發性溶劑，形成無定型的固體分散體。此工藝不僅提高了藥物的溶解度，增加了穩定性。由于提高了親水性使得溶解度增加，使用了親水性的聚合物或表面活性劑，提高了藥物的潤濕性。SDD的穩定性提高是由于藥物分子和聚合物分子離析需要較高的能量（因此需要更多的時間），一些噴霧干燥工藝的固體分散體室溫的穩定性長達數年，需要注意的是控制水分。

溶出介質對于無定型分子的穩定性和溶解度。從圖4和圖5可以看出，HPMCAS作為基質材料制備的固體分散體，溶液中穩定性取決于pH值和表面活性劑類型。 圖4顯示，化合物A在SLS中的穩定性優于吐溫80，可能與表面活性劑膠束的疏水鏈與高分子聚合物的相互作用有關。在吐溫80中穩定性差推測原因如下，固體分散體與吐溫80聚合物的鏈相互作用，藥物分子進入吐溫膠束數量少并且膠束擴散率低。固體分散體在吐溫80中的溶解度低，可能是體系中聚合物與化合物A分離，化合物A轉晶為穩態的游離堿晶型，從圖4和圖5 可以看出SLS溶液中44小時都沒有檢測到，但是在吐溫80溶液中轉晶的時間非常快。 圖6 和圖7 中，化合物A的鹽型結構，在陰離子和陽離子表面活性劑體系中具有相似的穩定性?；衔?表面活性劑的溶液體系穩定性取決于膠束大小和藥物分子進入膠束中的數量，而不是表面活性劑的電荷狀態，這與Balakrishnan的報告一致。

溶出方法開發中選擇表面活性劑，注意事項如下：如果僅考慮增加溶解度不考慮穩定性，基于增溶效果來考慮，離子型和非離子都可以考慮。如果存在物理穩定性問題，則需要慎重考慮，最后一個因素時化學穩定性，＜1%的降解可能并不嚴重，但在溶出方法開發中需要進行關注。

案例2.表面活性劑與醋酸溶液的協同效應

優化了氫氯噻嗪和氨苯蝶啶（Pka=6.2，圖9 ）的速釋膠囊的溶出方法，氨苯蝶啶在不同介質中的溶解度（圖 10 ），在0.1M醋酸鹽+1%的吐溫20溶解度顯著高于其他介質，溶出條件為USP 1法，100轉，900ml介質，溫度37℃。

0.1N鹽酸介質中，2h只有20%的氨苯蝶啶溶解，2h，0.5%的SLS溶液和pH4.5（醋酸鹽）+0.5%的SLS溶液溶解＜1%。
在0.1M醋酸+1%的吐溫20能夠完全溶解，氨苯蝶啶的溶解速率提高顯然是醋酸和吐溫20 的協同作用。此介質的pH值為3.2，氨苯蝶啶的溶解度增加不僅僅是pH值，吐溫20的濃度，或2者的簡單組合。相較于1%的吐溫20,0.1M醋酸，0.0001N的鹽酸+1%的吐溫20，隨著醋酸的濃度從0.05M增加至0.1M+1%吐溫20，溶解度增加了5-6倍。
此案例可以觀察到，非離子表面活性劑吐溫對于溶解度的顯著影響，而不是陰離子表面活性劑SLS。由于氨苯蝶啶是弱堿，溶解度隨著pH的增加而降低，另一方面是SLS隨著pH值增加電離（Pka=1.9），SLS的陰離子與陽離子藥物可以形成不溶性鹽，導致溶解度降低。這種現象已有報道，使用非離子表面活性劑獲得更好的增溶效果，因為非離子表面活性劑CMC值低，高膠束濃度。

醋酸和吐溫20的使用提高了溶出速率，上述案例說明醋酸的使用提高了氨苯蝶啶在吐溫20中的溶解度，當發現化合物溶解度與pH值相關時，需要謹慎選擇表面活性劑。

案例3.基于配方變化對溶出介質進行選擇

開了一個成功的溶出方法，此品種為IR制劑，化合物為二鹽，溶出方法為USP 2 法，100轉，900ml介質，pH2.5鹽酸，37℃。由于配方的改變，將溶出介質變更為Ph6.8介質+SLS。
化合物B為高分子量的二鹽化合物，Pka1=3.93；Pka2=5.42，被用于開發為一天兩次的IR片劑，如圖11所示，化合物為pH依賴型，酸中溶解度高，pH4開始溶解度顯著下降。
由于在酸性介質中溶解度高，溶出方法使用USP2法，75轉，900ml介質，0.003N鹽酸介質（pH2.5），紫外法測定溶出。片劑A和片劑B劑量相同，僅原料藥粒度不同（A：D50=217μm，B：D50=4.6μm），片劑C（D50=7.3μm）與A和B有所區別，為了提高順應性，尺寸降低，因此藥物在片劑中百分比增加。在圖12 中可以發現，D50不同，溶出速率有顯著差異，為了在酸性介質中快速溶出，需要降低粒度。但B和C的溶出差異并不能歸結為D50的影響，因為兩者處方存在差異，在酸性條件下，較高的原料占比和弱堿性化合物會影響藥物的溶出速率。

比格犬的研究顯示，與體外觀察到的差異一致。支持了溶出方法的選擇。

開發了第二代制劑，含有陰離子聚合物。由于陰離子聚合物不溶于酸性介質，因此需要重新開發溶出方法。圖14 A顯示了250mg的配方I和50mg使用陰離子聚合物的配方II，在酸性介質中，配方I顯示了快速溶出，配方II則釋放緩慢。為了解決配方II中陰離子聚合物pH依賴性問題，陰離子聚合物在pH6.8介質中溶解，介質pH更換為6.8，但由于化合物為pH依賴性，pH＞4溶解度極低，因此使用了0.25%的SLS。圖 14 B顯示了兩個配方的溶出數據。

本案例中說明問題如下，對于溶出方法的開發，不僅僅需要考慮API，還需要考慮處方的組成以及處方中輔料，由于配方II使用了陰離子聚合物，酸性介質不溶，需要將溶出介質變更為pH6.8，但化合物在弱堿性中溶解度極低，因此又加入了SLS。

文章來源：工業藥劑發燒友公眾號