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在溶出度方法開發(fā)過程中，經(jīng)常會(huì)遇到表面活性劑類型的選擇，用量濃度的選擇以及生產(chǎn)廠家的選擇，本文通過三個(gè)典型案例，闡述了表面活性劑對(duì)溶出介質(zhì)選擇的影響。

一、摘要
溶出方法開發(fā)過程中溶出介質(zhì)的選擇可能有時(shí)比較的隨意，本文的案例給出了一個(gè)實(shí)際理由，有助于溶出介質(zhì)選擇，尤其對(duì)于表面活性劑。三個(gè)案例研究?jī)?nèi)容如下：
（1）溶出方法開發(fā)過程中，表面活性劑與化合物在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性；
（2）根據(jù)溶出介質(zhì)和藥物之間的相互作用來(lái)選擇表面活性劑；
（3）根據(jù)制劑處方選擇溶出介質(zhì)；
第一個(gè)案例，表面活性劑的選擇與藥物溶解度和穩(wěn)定性的關(guān)系。第二個(gè)案例，聚山梨酯20和醋酸溶液之間的協(xié)同作用，藥物溶解速率的增加。最后一個(gè)案例，溶出介質(zhì)中添加表面活性劑，反應(yīng)配方的變化。溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)該基于藥物的穩(wěn)定性，處方的特征等因素。

二、介紹
溶出研究中通常使用的溶出介質(zhì)包括酸溶液，緩沖劑，表面活性劑，含有表面活性劑的酸溶液或緩沖溶液。溶出介質(zhì)含有膽酸鹽或其他生理成分，有時(shí)被稱為生理相關(guān)介質(zhì)。通常用于體內(nèi)外相關(guān)性研究或科研。
表面活性劑在溶出實(shí)驗(yàn)中常用于提高藥物的溶解度或者提高藥物的潤(rùn)濕性。使用表面活性劑很多時(shí)候僅僅是為了增溶，沒有后續(xù)的研究。因此，了解不同類型的表面活性劑和藥物分子，輔料之間的相互作用非常重要。對(duì)于制劑技術(shù)及分析人員開發(fā)溶出方法中選擇合適的介質(zhì)，具有指導(dǎo)意義。
表面活性劑通過取代表面或溶液表面的水分子，來(lái)降低界面張力。通常由兩部分組成，頭部（親水）；尾部（疏水）。表面活性劑分類為陰離子型（十二烷基硫酸鈉），陽(yáng)離子型（十六烷基三甲基溴化銨），非離子型（吐溫和聚氧乙烯蓖麻油）。

表面活性劑低濃度時(shí)，以單體存在。隨著濃度增加，發(fā)生聚集，形成膠束，形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。膠束的穩(wěn)定性與CMC濃度有關(guān)，給定的CMC濃度越低，膠束就越穩(wěn)定。在溶出實(shí)驗(yàn)中，表面活性劑分子的膠束模擬了小腸液中的膽汁酸聚集體，表面活性劑促進(jìn)游離的溶質(zhì)分子擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)到介質(zhì)中，由于溶解是由溶解度和擴(kuò)散的共同作用，當(dāng)時(shí)用不同類型的表面活性劑時(shí)，膠束的大小，對(duì)分子的溶解速率產(chǎn)生影響。當(dāng)表面活性劑濃度高于CMC時(shí)，膠束驅(qū)動(dòng)藥物的增溶是伴隨著膠束數(shù)量的增加。事實(shí)上，溶解度的增加是表面活性劑的函數(shù)，對(duì)于不同的表面活性劑和化合物，可以建立起關(guān)系。

膠束藥物增溶受到多方面因素的影響，表面活性劑和藥物的性質(zhì)（非極性分子溶解在膠束中，中間極性的分子沿著表面活性劑分子分布在某些中間位置），溫度，pH值，離子強(qiáng)度等。對(duì)于離子型表面活性劑，在向溶液中加入電解質(zhì)后，CMC值會(huì)降低，膠束的尺寸會(huì)增加。表面活性劑的的類型決定了離子強(qiáng)度的影響。例如，甲芬那酸的溶解度，在使用SLS增容時(shí)會(huì)受到離子強(qiáng)度影響，使用CTAB離子強(qiáng)度就不會(huì)影響。此外還需要考慮表面活性劑的純度，因?yàn)闀?huì)廣泛影響膠束的大小和負(fù)載能力，會(huì)導(dǎo)致溶解度和溶出速率的變化。此外在選擇溶出介質(zhì)時(shí)，還需要考慮離子之間的相互作用和表面活性劑的類型。例如鉀離子與SLS相互作用，形成不溶性鹽。
對(duì)于酸性藥物，溶出介質(zhì)使用陽(yáng)離子型表面活性劑，比使用其他類型的表面活性劑更有區(qū)分力。
重要的一點(diǎn)是溶出介質(zhì)中加入表面活性劑對(duì)于溶出速率和溶解度的影響是不同的。例如，布洛芬片在鹽酸介質(zhì)中，溶出介質(zhì)中使用不同類型的表面活性劑，溶出速率不受影響。但布洛芬在這些加入表面活性劑的溶出介質(zhì)中，溶解度是不同的。另一個(gè)例子是灰黃霉素，加入不同類型表面活性劑會(huì)提高溶解度。有趣的是，除了低濃度和高濃度的SLS和CTAB，其溶解度和溶解速率增加基本上是恒定的。

在含有聚合物的制劑中，聚合物和表面活性劑在水溶液中相互作用，會(huì)進(jìn)行締合。改變了溶液和界面的特性，形成的締合物的形態(tài)取決于聚合物和表面活性劑的分子特性，聚合物的存在降低了CMC，減少了膠束的尺寸。
第一個(gè)案例研究了不同類別的表面活性劑（陰離子，陽(yáng)離子，非離子型）在藥物溶解度以及物理穩(wěn)定性方面。第二個(gè)案例研究了吐溫20和醋酸溶液的協(xié)同作用，相較于單獨(dú)的醋酸介質(zhì)，溶解速率顯著增加。最后一個(gè)案例，溶出介質(zhì)添加表面活性劑反應(yīng)配方的變化。

三、案例研究
案例1.不同表面活性劑對(duì)溶解度和物理穩(wěn)定性的影響

SLS和吐溫80的CMC濃度約為0.24%和0.012%（W/W），在圖3中可以發(fā)現(xiàn)，表面活性劑的濃度與藥物溶解度存在線性關(guān)系。該化合物在SLS中的溶解度明顯高于吐溫80中的溶解度，造成上述的原因可能是，吐溫80的分子量大，導(dǎo)致化合物分子進(jìn)入形成膠束中的數(shù)量減少，另外，吐溫80的擴(kuò)散性低于SLS，因此需要更高濃度吐溫80才能達(dá)到同等效果。但是，高濃度的吐溫溶出介質(zhì)是一個(gè)難度，高濃度使用，粘度會(huì)增加，氣泡問題，會(huì)影響分析檢測(cè)。
盡管表面活性劑可以增加難溶性藥物的溶解度，但不同的表面活性劑會(huì)影響體系的物理穩(wěn)定性。當(dāng)化合物具有多晶型時(shí)，添加表面活性劑后的穩(wěn)定性需要關(guān)注。我們?cè)谄匠８P(guān)注表面活性劑的增溶效果，卻很少關(guān)注加入表面活性劑后的穩(wěn)定性。事實(shí)上，體系的穩(wěn)定性對(duì)于溶出方法開發(fā)重要，但對(duì)于配方的研究也非常關(guān)鍵，尤其是對(duì)于液體制劑，可能會(huì)影響體內(nèi)。
化合物A的游離堿是一個(gè)穩(wěn)定性晶型，Pka=7，在pH3-7溶液中溶解度約0.2~0.4ug/ml，無(wú)定型通過噴霧干燥制備，載體材料為HPMCAS；但固體分散體沒有提高水溶性，提高了化合物A的生物利用度。受限于水溶性，因此在溶出試驗(yàn)時(shí)，介質(zhì)中需要加入表面活性劑。案例中研究了不同類型的表面活性劑與固體分散體的穩(wěn)定性。
在下面圖中，無(wú)定型的化合物A在SLS中是穩(wěn)定的，在pH2.0/4.5/6.8溶液中44小時(shí)穩(wěn)定，使用0.6%的SLS溶解度＞0.6mg/ml，高于游離堿的溶解度。

同等條件下，使用吐溫80，0.07%的吐溫用量，溶解度為0.2mg/ml；溶解度隨著放置時(shí)間的增加而減小，可能是發(fā)生了轉(zhuǎn)晶。通過下圖可以發(fā)現(xiàn)，吐溫80中無(wú)定型化合物A的穩(wěn)定性和pH值相關(guān)。

化合物A的苯磺酸鹽也證明了使用SLS的穩(wěn)定性優(yōu)于吐溫80，在圖6中，SLS中的穩(wěn)定性可以保持3.5小時(shí)，吐溫80中穩(wěn)定性小于1小時(shí)。除了進(jìn)行溶解度實(shí)驗(yàn)，還進(jìn)行了XRD測(cè)試，遺憾的是數(shù)據(jù)沒有公布。在SLS溶液1小時(shí)的析出物中，檢測(cè)到了化合物的初始晶型，后續(xù)時(shí)間點(diǎn)4小時(shí)和22小時(shí)的吐溫溶液沒有檢測(cè)到?；衔顰使用表面活性劑CTAB穩(wěn)定性與SLS相似（圖7），穩(wěn)定性僅1小時(shí)，在4小時(shí)和22小時(shí)，析出物使用XRD檢測(cè)，發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

在過去幾年中，SDD技術(shù)在制藥行業(yè)中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，此工藝是將低溶解度的穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化為亞穩(wěn)態(tài)的無(wú)定型，以此來(lái)提高生物利用度。但是即使晶型的改變，在很多情況下制劑處方和溶出實(shí)驗(yàn)中仍需要使用表面活性劑去增溶。
圖8揭示了一種固體分散體，聚合物為載體，藥物分子溶解在聚合物中，噴霧干燥使用揮發(fā)性溶劑，形成無(wú)定型的固體分散體。此工藝不僅提高了藥物的溶解度，增加了穩(wěn)定性。由于提高了親水性使得溶解度增加，使用了親水性的聚合物或表面活性劑，提高了藥物的潤(rùn)濕性。SDD的穩(wěn)定性提高是由于藥物分子和聚合物分子離析需要較高的能量（因此需要更多的時(shí)間），一些噴霧干燥工藝的固體分散體室溫的穩(wěn)定性長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，需要注意的是控制水分。

溶出介質(zhì)對(duì)于無(wú)定型分子的穩(wěn)定性和溶解度。從圖4和圖5可以看出，HPMCAS作為基質(zhì)材料制備的固體分散體，溶液中穩(wěn)定性取決于pH值和表面活性劑類型。 圖4顯示，化合物A在SLS中的穩(wěn)定性優(yōu)于吐溫80，可能與表面活性劑膠束的疏水鏈與高分子聚合物的相互作用有關(guān)。在吐溫80中穩(wěn)定性差推測(cè)原因如下，固體分散體與吐溫80聚合物的鏈相互作用，藥物分子進(jìn)入吐溫膠束數(shù)量少并且膠束擴(kuò)散率低。固體分散體在吐溫80中的溶解度低，可能是體系中聚合物與化合物A分離，化合物A轉(zhuǎn)晶為穩(wěn)態(tài)的游離堿晶型，從圖4和圖5 可以看出SLS溶液中44小時(shí)都沒有檢測(cè)到，但是在吐溫80溶液中轉(zhuǎn)晶的時(shí)間非?？?。 圖6 和圖7 中，化合物A的鹽型結(jié)構(gòu)，在陰離子和陽(yáng)離子表面活性劑體系中具有相似的穩(wěn)定性?；衔?表面活性劑的溶液體系穩(wěn)定性取決于膠束大小和藥物分子進(jìn)入膠束中的數(shù)量，而不是表面活性劑的電荷狀態(tài)，這與Balakrishnan的報(bào)告一致。

溶出方法開發(fā)中選擇表面活性劑，注意事項(xiàng)如下：如果僅考慮增加溶解度不考慮穩(wěn)定性，基于增溶效果來(lái)考慮，離子型和非離子都可以考慮。如果存在物理穩(wěn)定性問題，則需要慎重考慮，最后一個(gè)因素時(shí)化學(xué)穩(wěn)定性，＜1%的降解可能并不嚴(yán)重，但在溶出方法開發(fā)中需要進(jìn)行關(guān)注。

案例2.表面活性劑與醋酸溶液的協(xié)同效應(yīng)

優(yōu)化了氫氯噻嗪和氨苯蝶啶（Pka=6.2，圖9 ）的速釋膠囊的溶出方法，氨苯蝶啶在不同介質(zhì)中的溶解度（圖 10 ），在0.1M醋酸鹽+1%的吐溫20溶解度顯著高于其他介質(zhì)，溶出條件為USP 1法，100轉(zhuǎn)，900ml介質(zhì)，溫度37℃。

0.1N鹽酸介質(zhì)中，2h只有20%的氨苯蝶啶溶解，2h，0.5%的SLS溶液和pH4.5（醋酸鹽）+0.5%的SLS溶液溶解＜1%。
在0.1M醋酸+1%的吐溫20能夠完全溶解，氨苯蝶啶的溶解速率提高顯然是醋酸和吐溫20 的協(xié)同作用。此介質(zhì)的pH值為3.2，氨苯蝶啶的溶解度增加不僅僅是pH值，吐溫20的濃度，或2者的簡(jiǎn)單組合。相較于1%的吐溫20,0.1M醋酸，0.0001N的鹽酸+1%的吐溫20，隨著醋酸的濃度從0.05M增加至0.1M+1%吐溫20，溶解度增加了5-6倍。
此案例可以觀察到，非離子表面活性劑吐溫對(duì)于溶解度的顯著影響，而不是陰離子表面活性劑SLS。由于氨苯蝶啶是弱堿，溶解度隨著pH的增加而降低，另一方面是SLS隨著pH值增加電離（Pka=1.9），SLS的陰離子與陽(yáng)離子藥物可以形成不溶性鹽，導(dǎo)致溶解度降低。這種現(xiàn)象已有報(bào)道，使用非離子表面活性劑獲得更好的增溶效果，因?yàn)榉请x子表面活性劑CMC值低，高膠束濃度。

醋酸和吐溫20的使用提高了溶出速率，上述案例說明醋酸的使用提高了氨苯蝶啶在吐溫20中的溶解度，當(dāng)發(fā)現(xiàn)化合物溶解度與pH值相關(guān)時(shí)，需要謹(jǐn)慎選擇表面活性劑。

案例3.基于配方變化對(duì)溶出介質(zhì)進(jìn)行選擇

開了一個(gè)成功的溶出方法，此品種為IR制劑，化合物為二鹽，溶出方法為USP 2 法，100轉(zhuǎn)，900ml介質(zhì)，pH2.5鹽酸，37℃。由于配方的改變，將溶出介質(zhì)變更為Ph6.8介質(zhì)+SLS。
化合物B為高分子量的二鹽化合物，Pka1=3.93；Pka2=5.42，被用于開發(fā)為一天兩次的IR片劑，如圖11所示，化合物為pH依賴型，酸中溶解度高，pH4開始溶解度顯著下降。
由于在酸性介質(zhì)中溶解度高，溶出方法使用USP2法，75轉(zhuǎn)，900ml介質(zhì)，0.003N鹽酸介質(zhì)（pH2.5），紫外法測(cè)定溶出。片劑A和片劑B劑量相同，僅原料藥粒度不同（A：D50=217μm，B：D50=4.6μm），片劑C（D50=7.3μm）與A和B有所區(qū)別，為了提高順應(yīng)性，尺寸降低，因此藥物在片劑中百分比增加。在圖12 中可以發(fā)現(xiàn)，D50不同，溶出速率有顯著差異，為了在酸性介質(zhì)中快速溶出，需要降低粒度。但B和C的溶出差異并不能歸結(jié)為D50的影響，因?yàn)閮烧咛幏酱嬖诓町悾谒嵝詶l件下，較高的原料占比和弱堿性化合物會(huì)影響藥物的溶出速率。

比格犬的研究顯示，與體外觀察到的差異一致。支持了溶出方法的選擇。

開發(fā)了第二代制劑，含有陰離子聚合物。由于陰離子聚合物不溶于酸性介質(zhì)，因此需要重新開發(fā)溶出方法。圖14 A顯示了250mg的配方I和50mg使用陰離子聚合物的配方II，在酸性介質(zhì)中，配方I顯示了快速溶出，配方II則釋放緩慢。為了解決配方II中陰離子聚合物pH依賴性問題，陰離子聚合物在pH6.8介質(zhì)中溶解，介質(zhì)pH更換為6.8，但由于化合物為pH依賴性，pH＞4溶解度極低，因此使用了0.25%的SLS。圖 14 B顯示了兩個(gè)配方的溶出數(shù)據(jù)。

本案例中說明問題如下，對(duì)于溶出方法的開發(fā)，不僅僅需要考慮API，還需要考慮處方的組成以及處方中輔料，由于配方II使用了陰離子聚合物，酸性介質(zhì)不溶，需要將溶出介質(zhì)變更為pH6.8，但化合物在弱堿性中溶解度極低，因此又加入了SLS。

文章來(lái)源：工業(yè)藥劑發(fā)燒友公眾號(hào)