翻譯：工業藥劑發燒友

校對：華溶-代希林

一、摘要
本文提出了一種分析和比較溶出曲線（DP）的新方法，并通過案例研究加以說明。這個有用的策略是通過使用溶出曲線中所有的數據來建立兩種統計：曲線水平和曲線形狀。曲線水平與曲線下的面積相關，并反映患者對藥物的“暴露”程度。形狀與藥物溶出隨時間的速率有關。這些特征能夠客觀真實的解釋實驗中研究的因素。該方法易于使用，只需要直線回歸和設計實驗分析程序。當所提出的模型不能充分描述數據時，建議采用主成分分析（MPCA）作為替代方法。

二.溶出曲線行為
溶出速率是片劑的關鍵質量屬性。片劑溶出通常通過檢查DP的形式來研究，DP是片劑在不同時間點溶出的百分比。圖1顯示了五個這樣的DP：Shah等人的研究中包括1批參比制劑和4批仿制藥。圖1顯示了DP的典型類型。一些批次表現了在開始時的低溶出水平（例如，15分鐘時為25%-40%），而另一些開始15分鐘時約為75%。結果是具有各種溶出情況的DP集合。

通常進行實驗以研究各種因素對DP的影響。溶解分析中的復雜問題應是：一個涉及多個數據點的響應曲線，而不是一個響應值。本文介紹了一種新的方法，該方法將曲線簡化為兩個統計數據：曲線水平和曲線形狀。在圖1中，批次4曲線具有較高的平均值（水平）和較低的斜率（形狀）。批次1具有低平均值（水平）和高斜率（形狀）。其他DP（參比、批次2和批次3）位于測試批次1和4的DP之間，非常相似。這些觀察結果得到了表3所示的曲線平均值和斜率統計數據的支持，這將在本文后面介紹。
目前已經有多種方法來分析DPs（見表1）。在回顧了可用的方法之后，描述所建立的新方法，并展示了新方法如何克服現有方法的局限性。

三、分析溶出實驗的有效方法
已有幾種單變量和多變量方法來研究實驗因素對DP的影響。表1總結了七種這樣的方法。在特定的情況下，每種方法都很有用。這些方法具有以下一般限制：方法1和方法2沒有利用DP中的所有信息。方法4要求各個模型適合各個DP。通常很難找到描述所有DP的單個模型。方法5、6和7需要使用復雜的統計程序，如重復測量方差分析（ANOVA）、主成分分析和多變量ANOVA方法。除方法7（MPCA）外，這些方法不直接處理DP水平和形狀。
需要提供與DP水平和形狀相關的統計信息的方法。在此過程中，DP上的點數縮小到這兩個統計值中。這個分析方法，應易于理解、結果的說明以及執行所需的計算。目標是找到一種適用于各種情況的策略。

例1：線性溶出曲線
如前所述，溶出實驗分析中的復雜問題是：響應是涉及多個數據點的曲線，而不是單個響應點。文獻中提出的方法通過各種類型的單變量或多變量統計分析來降低這種復雜性。但是單變量方法通常忽略重要信息，而多變量方法使用和解釋起來很復雜。
這里提出的目標是找到一個基于時間的關系，當繪制DP與時間關系時，將產生一條呈直線的形狀。時間關系是一個基于時間的量，它傳達了時間效應的大小和性質。其結果是將直線簡化為兩個參數：斜率和截距。Rao和Mandel的工作表明，在許多情況下，總體的平均結果提供了這樣一個參數/關系。
Rao評論道：“這個成功之處在于：用少許的數據來代替對上升的溶出曲線的各種觀察結果，從而對各組之間進行最有效的比較……
然而，時間可以通過函數r = G(t)進行轉換，使得曲線上升速率相對于所選的時間是均勻的，這樣就可以用初始值和速率來充分表示。”換句話說，DP與時間的關系是一條直線。
DPs有兩個一般屬性:水平和形狀。理想的方法是用一個統計數據來衡量水平，用第二個統計數據來量化形狀。如果每個DP可以用如下形式的直線模型描述: Mandel顯示，對于雙向數據，“我們已經看到了行線性模型是如何被理解為由一束直線組成的，每行一條直線，當這些行與它們的公共列平均值相對應時。”在Mandel的模型中，數據表的每一“行”都是一組實驗條件產生的DP。
DPs有兩個一般屬性:水平和形狀。理想的方法是用一個統計數據來衡量水平，用第二個統計數據來量化形狀。如果每個DP可以用如下形式的直線模型描述:

A=曲線的平均值（曲線水平）

В=線性關系的斜率（曲線形狀）

APt=時間t的平均曲線值

APg=平均曲線的平均值
在該模型中，直線的斜率(B)和截距(A)概括了形狀的所有信息。在不喪失一般性的情況下，這個截距(A)是溶出的平均值。
截距（A）和斜率（B）具有重要的實際意義。平均值（A）是曲線的水平的統計值；通過測量曲線下的面積，反映藥物溶解開始后患者暴露于藥物的情況。斜率（B）反映了曲線形狀，并測量了溶解速率。例如，一個曲線DP的斜率B=1.20意味著相應的曲線的溶出速率比平均曲線的溶出速率高20%。
溶解曲線線性化的方法
將使用圖1和表2所示的溶出數據說明DP線性化的方法。數據由一個參比制劑曲線數據和四個仿制藥數據組成。取6個時間點，包括：15、30、45、60、75和90分鐘。這些曲線數據的分析過程如圖2所示。

步驟1：
通過五個批次的每個時間點的溶出計算平均溶出度。例1的平均溶出度結果見表2的最后一列。
步驟2A：
每個批次的DP與時間的關系見圖1。在圖1中，DP顯示了一種凹形模式增加并穩定在100%左右。顯示了不同的水平和形狀。例如，批次4的曲線從高起點開始并緩慢增加，而測試批次1的曲線從低起點開始并快速增加至100%。
步驟2B：
繪制每個批次的平均曲線，如圖3所示。在圖3中，我們看到當繪制平均曲線時，所有曲線都顯示出強烈的線性關系。該圖進一步顯示了曲線平均值（水平）和曲線斜率（形狀）匯總了曲線中的信息。因此，我們將曲線上的六個點歸納為兩個統計數據。

步驟3：
計算每個曲線的相關系數，以檢查線性關系擬合的充分性。
步驟4：
檢查步驟3中相關系數的大小。相關系數均大于0.983，證實了圖3中觀察到的強烈的線性關系。大于0.90的相關系數通常是強正相關，這表明可以使用每個線性的斜率與平均值的關系來評估實驗結果。當一個或多個相關系數小于0.90時，應考慮使用Wang及其同事建議的MPCA。該方法可以在同一組實驗結果中描述各種各樣的形狀。
步驟5：
計算每個線性關系的相關系數。表3中所示的五個曲線的A（水平）和B（斜率）統計結果表明，批次4和批次1表現了最高和最低平均值（水平）分別為90.7和70.7。批次4和批次1的斜率（形狀）值分別為0.361和1.376。這表明，由于平均斜率為1.0，第4批試驗的斜率為平均剖面的36.1%。
步驟5A：
使用步驟5的結果，繪制直線的斜率（形狀）與平均溶出度（水平），以圖形方式查看它們之間的關系。為了方便觀察，可以繪制斜率=1和溶出度等分的平均值的虛線，如圖4所示。在圖4中，我們看到了幾個重要的模式：形狀和水平統計之間存在強烈的負相關，因為斜率低說明在初始短時間15分鐘內具有高溶出度。更重要的是，強相關性表明我們只需要分析溶出平均值（水平），因為由于水平和形狀統計之間的相關性，形狀的分析將產生相同的結果。水平和形狀統計之間的強相關性對于DP來說并不罕見。在本例中，相關性為負。在曲線開始時處于低溶解水平的情況下，相關性將是正的。重要的考慮因素是相關性強度，而不是其方向。強相關性（正相關性或負相關性）表明可以通過分析其水平統計數據來比較配置文件。重要的考慮因素是相關性強度，而不是其方向。強相關性（正相關性或負相關性）均表明可以通過分析其溶出平均值（水平）來比較溶出情況。
步驟6：
根據實驗設計中的變化源分析水平和形狀。該步驟將在實施例2中討論的3×3析因實驗的分析中說明。
步驟7：
描述和報告試驗結果。
例2：采用3*3因子設計溶出實驗
實施例2涉及使用3×3因子設計研究兩種成分對依非韋侖片溶出的影響的實驗。該設計由9個試驗點組成，其中14個處方的中有5個重復點（處方5、10-14）。表4顯示了生成的DP。表5中提供了構成14種處方中每一種的成分。對于實施例2，前面和圖2中描述的分析步驟1-5產生了以下結果：
繪制溶出與時間的關系圖顯示了一系列典型的DP凹曲線（圖5）。繪制每個曲線與平均曲線表明，線性擬合良好（表4，圖6）。14個曲線圖的線性相關系數范圍為0.981至1.000（表5）。顯示出強烈的負相關（圖7），表明隨著溶出水平的增加，斜率減小。
分析中的第6步是研究兩種成分（X1=Ac-Di-Sol和X2-Klucel EXF）對DP的平均值（水平）和斜率（形狀）的影響。分別針對平均值和斜率值開發了如下形式的模型：

X1是Ac-Di-Sol的量、X2是Klucel EXF的量
以標準化形式擬合這些模型的結果如表6所示。結果表明，兩個變量都存在統計上顯著的線性和相互作用效應。線性項占主導地位。二次項沒有統計學意義。這些模型很好地解釋了數據；平均值和斜率的調整后R值分別為97%和82%。

觀察這些影響的最佳方法是檢查圖8所示平均值和斜率的響應面等高線圖。我們在圖6中看到的溶出平均值和斜率之間的負關系在圖8中很明顯，其中高平均值處于低X1-高X2，高斜率值處于高X1-低X2值。
例3：使用不同的IISP設備比較溶解曲線
繪制DPs和平均溶出圖有時并不能同樣地適合所有的曲線。當曲線覆蓋寬范圍的水平和形狀時，尤其如此，如例3（表7）所示。

在圖9中，我們看到了曲線從小的曲率（B-4和C-4）到大的曲率（剖面A-4和A-2）。表7和圖9中的數據來自一項研究，涉及三種產品，A、B和C，由兩臺設備進行分析。USP2和USP4。

在圖10和表8中，我們看到，除了A-2外，所有的線性擬合都非常好，其中平均曲線相關性為0.918。所有其他相關系數的范圍為0.968至0.998（表8）。
在圖11所示的DP斜率與水平的關系圖中，我們看到兩個裝置產生不同的DP。我們看到了水平和斜率之間的關系，但這兩種儀器導致的關系不同。圖12顯示了兩個裝置的DP差異。我們還可以在圖11中看到，產品A（USP4）與所有其他不同。產品A的不同DP在圖11和圖12中都很明顯。
如前面所述，在DP線性化所提出方法的步驟4的討論中，當繪制與平均曲線的對比作為使曲線線性化的方法時，可以使用Wang和合著者討論的MPCA。
盡管MPCA給出了更好的擬合，但結論沒有改變。這導致了一個推測，這一推測得到了其他溶出研究分析的支持，即即使在線性擬合不完美的情況下，平均曲線也能捕捉到曲線的大部分差異。無論如何，我們得出的結論是，一個好的方法是將平均曲線作為DP建模的首選。如果需要或期望更好的擬合，則應使用MPCA方法。
四、總結：有效的溶出曲線分析策略
DP是藥物的關鍵特性。本文介紹了一種方法，它克服了以前可用方法的許多限制。該方法提供與DP水平和形狀相關的統計信息。這是通過找到使DP線性化來實現的。平均DP是一種在許多不同情況下都能使用的因子。這種方法在統計上不如MPCA方法復雜與先進。然而，它非常有效，具有廣泛的實用性，相關的計算更容易執行。當需要更接近DP的方法時，建議使用MPCA方法。這兩種方法都將DP簡化為兩個統計數據：水平和形狀。然后使用適用于生成DP方法對這些統計數據進行分析，如示例2所示。大多數統計軟件包都提供了所需的計算。統計分析結果易于理解，并與實驗的實際背景相關。當進行MPCA的結果不明確時，建議使用這兩種方法并比較總體結論。如果MPCA提供的額外信息很少或沒有，那么人們對線性化溶出曲線斜率和溶出曲線平均值分析結果的信心就會增加。
五、參考文獻
略
如需原文，請聯系小編（15012941165）